La révolution CAR-T

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Justin Eyquem, biologiste moléculaire et immunologiste à l’université de Californie, à San Francisco, constate l’engouement : “Il y a un boom depuis un an. C’est l’une des thérapies qui concentrent le plus d’investissements de la part des biotechs et des grands groupes pharmaceutiques. On a enfin la possibilité d’en faire un traitement à grande échelle.” Un signe : le rachat fin avril 2026 par le géant pharmaceutique Eli Lilly de la start-up américaine Keolonia pour un montant qui pourrait atteindre les 7 milliards de dollars, “alors que les essais cliniques n’ont pour l’heure porté que sur trois patients”, relève le chercheur. “Ce n’est pas une bulle, les perspectives sont fantastiques”, assure pourtant Ido Amit, biologiste moléculaire à l’Institut Weizmann des sciences.

Tous les types de cancers

Cela fait près de vingt ans que cette thérapie aux allures futuristes a fait ses preuves. Une fois les lymphocytes T du système immunitaire modifiés génétiquement pour que leur récepteur s’adapte à la maladie visée, ces CAR-T se montrent plus spécifiques et plus durables qu’un médicament classique, ciblant uniquement les cellules malades. Leur mode d’action s’appuie sur la force intrinsèque du système immunitaire : ces cellules vivantes peuvent se maintenir et se multiplier dans l’organisme pendant des mois et des mois. Et avec leurs récepteurs artificiels, elles exécutent plus efficacement les mêmes actions qu’un lymphocyte T classique : activer le signal d’autodestruction chez la cellule adverse, perforer sa membrane, mobiliser les autres globules blancs, se diviser et se multiplier après chaque attaque et provoquer sa mort cellulaire.

D’abord développés contre les cancers du sang, ces médicaments vivants s’attaquent maintenant à tous les types de cancers et aux maladies auto-immunes, et ils pourraient même combattre les maladies neurodégénératives… “Les CAR-T sont comme des couteaux suisses, et il est possible de les armer de multiples manières”, souligne Ido Amit. “Cela suggère que leur potentiel thérapeutique dépasse largement le cadre de l’oncologie”, abonde Markus Neurath, de l’University Hospital Erlangen, en Allemagne, qui conduit des évaluations cliniques contre des maladies auto-immunes. Les CAR-T pourraient même jouer un rôle majeur en médecine régénératrice en favorisant la réparation tissulaire ou en éliminant les cellules vieillissantes.

Ce sont les médicaments vivants les plus compliqués que l’humain a jamais fabriqués

Impressionnant… sauf que jusqu’ici, la force de cette thérapie est aussi une faiblesse. “Ce sont les médicaments vivants les plus compliqués que l’humain a jamais fabriqués”, pointe Ido Amit. “Leur fabrication nécessite une chaîne de production et une logistique complexe et très onéreuse, et ce processus est bien trop long pour les personnes souffrant de maladies évoluant rapidement”, ajoute Christian Buchholz, de l’Institut Paul-Ehrlich. En effet, les six CAR-T qui ont reçu jusqu’ici une autorisation de la part de l’Autorité de santé américaine sont fabriquées ex vivo. 

Autrement dit, il faut d’abord prélever les lymphocytes T chez le patient à l’aide d’une prise de sang ; puis, dans un laboratoire spécialisé, modifier génétiquement ces cellules in vitro pour leur faire exprimer le bon récepteur. Il faut ensuite multiplier ces lymphocytes génétiquement modifiés en laboratoire pour atteindre la dose thérapeutique, soit, a minima, des dizaines de millions de cellules ; le tout étant finalement réinjecté dans le corps du patient. “Cette procédure complexe réduit énormément l’accès à ces thérapies”, regrette Christian Buchholz. 

En plein boom

La création et le fonctionnement de telles “usines” à CAR-T coûtent en effet extrêmement cher. D’où le prix exorbitant des CAR-T ex vivo commercialisées à ce jour : de 300 000 à 400 000 euros la dose ! Et même lorsque les hôpitaux parviennent, non sans mal face à l’hostilité des groupes pharmaceutiques, à mettre en place leur propre infrastructure locale de production, le coût demeure élevé, autour de 90 000 euros. De plus, l’injection de ces CAR-T nécessite un prétraitement extrêmement lourd, la “lymphodéplétion”, qui consiste à éliminer les globules blancs pour faciliter leur implantation. Une étape non sans risque pour des patients souvent fragilisés, et qui complique la prise en charge. Conséquence : seul un petit nombre d’hôpitaux, concentrés dans les pays les plus riches, sont à même de pratiquer ces traitements…

Les CAR-T in vivo constituent probablement l’une des évolutions les plus enthousiasmantes du domaine

Ce qui a changé, et qui suscite ce “boom” depuis un an, ce sont les thérapies in vivo, qui permettent en une seule injection de modifier les globules blancs directement dans le corps des patients. Les progrès accomplis en la matière depuis les travaux pionniers de Christian Buccholz en 2018 sont stupéfiants : “Quand je présentais à l’époque les premiers résultats chez les souris, je sentais beaucoup de scepticisme”, se rappelle le chercheur. “Les CAR-T in vivo constituent probablement l’une des évolutions les plus enthousiasmantes du domaine”, juge aujourd’hui Jaime Fuentealba, à l’Institut Curie. Les freins se débloquent dès lors sur toute la chaîne. “On se passe à la fois de l’étape de lymphodéplétion et de toute la logistique ex vivo”, soutient Justin Eyquem. 

Une seule injection

Deux approches sont actuellement plébiscitées : l’une s’appuyant sur des vecteurs viraux capables d’infecter spécifiquement les lymphocytes T pour insérer l’ADN du récepteur ; l’autre sur des nanoparticules lipidiques qui déposent dans les lymphocytes T l’ARN du récepteur. Cette dernière offre l’avantage de ne pas modifier génétiquement les cellules. En 2025, des chercheurs chinois et allemands ont apporté une première preuve clinique de son efficacité : cinq personnes souffrant d’un lupus intraitable ont vu la maladie refluer après une seule injection de nanoparticules contenant l’ARN des CAR-T. Des résultats très prometteurs ont aussi été obtenus contre le cancer du sang en intégrant cette fois l’ADN des CAR dans les cellules immunitaires.

Vers une démocratisation

Dans les deux cas, aucun prétraitement n’a été nécessaire, à la différence des approches ex vivo. “L’approche in vivo pourrait être conduite dans beaucoup plus de structures hospitalières”, anticipe Justin Eyquem. “Cela devrait conduire à une importante réduction du coût et démocratiser ces traitements qui sauvent des vies”, espère Christian Buchholz. “Les CAR-T in vivo devraient être 10 fois moins chères que les ex vivo”, table déjà Justin Eyquem. Ce qui resterait élevé, mais serait plus supportable par les systèmes de santé, estiment les chercheurs.

Pour l’heure, la prudence reste de mise. “Nous manquons encore de recul pour apprécier les effets secondaires et l’efficacité à long terme, prévient Christian Buchholz. Quand on cumule l’ensemble des données d’essais cliniques in vivo publiées, on tourne autour d’une quarantaine de patients.”

Encore des inconnues

Les chercheurs européens plaident pour la mise en place d’un registre des patients afin de faciliter la documentation des effets secondaires à long terme et la comparaison des approches. “Ces nouvelles thérapies sont de plus en plus complexes et les essais cliniques restent souvent limités en nombre de patients, ce qui rend difficile l’identification d’événements indésirables rares ou tardifs”, insiste Jaime Fuentealba. Sans oublier que si les premiers effets secondaires observés s’apparentent à ceux déjà recensés pour les CAR-T ex vivo, une inquiétude de taille demeure : le risque que cette thérapie génique dérape et conduise à l’intégration de l’ADN des CAR dans des cellules autres que les lymphocytes T, ou que cet ADN s’insère dans les gènes clés des lymphocytes. Ce qui, dans les deux cas, pourrait développer un cancer. “Les approches apportant uniquement l’ARN des CAR comportent moins de risque sur ce plan, mais leur effet est plus limité dans le temps, analyse Justin ­Eyquem. Cela pourrait suffir pour traiter les maladies auto-immunes, mais les CAR-T doivent pouvoir persister bien plus longtemps dans l’organisme pour combattre les cancers.”

Les cellules immunitaires modifiées deviendront de véritables médicaments vivants programmables

Justin Eyquem vient d’ouvrir une voie prometteuse pour conjurer ce risque, fondée sur la technique CRISPR et codéveloppée avec l’une de ses inventrices, la prix Nobel Jennifer Doudna. Après de premières évaluations chez des souris accueillies avec enthousiasme, les deux chercheurs ont créé la start-up Azalea Therapeutics : “Six primates ont été traités avec succès à ce jour et nous envisageons de démarrer des essais cliniques d’ici l’an prochain”, confie le biologiste.

Pour l’instant, cependant, les CAR-T ex vivo et les CAR-T in vivo présentent les mêmes limites thérapeutiques : “Même dans les cancers du sang, où les CAR-T ex vivo ont profondément changé la prise en charge de nombreux patients, il reste beaucoup à accomplir. Une proportion importante de patients ne répond pas durablement au traitement ou finit par rechuter”, rappelle Jaime Fuentealba. 

Nouvelles stratégies

En cause : l’attrition avec le temps de la population des CAR-T et leur baisse d’efficacité. Contre les cancers solides, les CAR-T ont encore du mal à accéder à la tumeur et, une fois sur place, à ne pas se retrouver inhibés par le micro-environnement tumoral connu pour endormir le système immunitaire. Ici aussi, les chercheurs envisagent de nouvelles stratégies, en étendant notamment l’usage des CAR à d’autres cellules immunitaires : “L’ajout de CAR à des macrophages, qui infiltrent naturellement la tumeur, peut aider à changer l’environnement tumoral et faciliter ensuite le traitement avec des CAR-T”, décrit le biologiste Didier Boquet du CEA, qui évalue actuellement le potentiel de ces CAR-macrophages combinés avec des CAR-T. 

“À plus long terme, nous pensons que les cellules immunitaires modifiées deviendront de véritables médicaments vivants programmables, capables d’éliminer une cible, de remodeler un environnement immunitaire ou de restaurer durablement une fonction biologique, anticipe Sebastian Amigorena, directeur scientifique de la plateforme de thérapies cellulaires et géniques CellAction. C’est probablement cette évolution qui transformera le plus profondément les thérapies cellulaires au cours de la prochaine décennie.” Révolution en cours.