Le mystère de la mort de causes naturelles

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“J’ai souvent posé la question à des gériatres de supercentenaires au Japon : ‘De quoi meurent-ils ?’, observe Éric Gilson, directeur de l’Institut Ircan de recherche sur le cancer et le vieillissement, à Nice. Leur réponse, c’est ‘on ne sait pas. Pour une raison simple : ces gens-là, on ne les autopsie pas ou très rarement’.” “On ne voit pas de dégradation patente qui conduit à la mort. Souvent, les médecins évoquent l’insuffisance rénale… mais ce n’est pas le cas chez ces individus”, constate de son côté Maël Lemoine, professeur de philosophie des sciences médicales à l’université de Bordeaux. Des hommes et des femmes très âgés qui s’éteignent doucement, sans mal apparent. Le phénomène serait rare. Mais il pose une question vertigineuse. Le fait est que seules deux causes “officielles” de mort, si l’on excepte les suicides, sont reconnues par l’Organisation mondiale de la santé : les accidents et les pathologies. “Même quand un médecin dit ‘Il s’est éteint’, ça veut simplement dire qu’il ne connaît pas la cause, traduit Maël Lemoine. Dans la représentation qui fait consensus aujourd’hui, il y a nécessairement une cause diagnosticable.” Comme si le concept même de mort naturelle, d’extinction pure et simple de la vie, était ­inconcevable. D’ailleurs, il n’y a pas vraiment de mot. Mort naturelle ? Mort de vieillesse ? Comment qualifier, comment décrire cet arrêt de la vie chez certains individus très âgés ? Un jour, sans maladie ni syndrome métabolique, le cœur cesse de battre. Vraiment ? Existerait-il une troisième forme de mort ?

Funeste tic-tac

Cette question, pourtant, des chercheurs commencent à se la poser, notamment au Japon où l’espérance de vie est la plus élevée au monde – 88,1 ans pour les femmes, 81,9 ans pour les hommes. Sur l’île d’Okinawa, au sud de l’archipel, des décès de centenaires et supercentenaires (au-delà de 110 ans) interrogent. En domestiquant son environnement au fil des siècles, Homo sapiens a amélioré ses conditions de vie pour ne plus avoir froid, faim, soif, ne plus être malade... Du coup, il vieillit – l’espérance de vie a triplé pour les femmes en 250 ans –, jusqu’à atteindre des âges extrêmes – le record mondial est toujours détenu par Jeanne Calment, décédée à l’âge de 122 ans et 164 jours. “On commence à avoir des exemples de personnes qui s’éteignent sans pathologie associée. C’est rare, mais ça arrive, donc on voit bien qu’à un moment, la machine s’arrête”, observe le généticien Hugo Aguilianu, directeur de l’Institut brésilien Serrapilheira.

Que se passe-t-il si aucune maladie, aucun accident ne vient achever l’histoire ? Le corps s’arrête ? Par usure ? C’est la première hypothèse, la plus évidente. Certains chercheurs la conçoivent sans mal. “Si on posait la question aux physiciens, ils diraient en effet que le vieillissement c’est l’usure : c’est la deuxième loi de la thermodynamique, les choses s’usent. À un moment l’entropie augmente, et ça arrête de fonctionner”, expose Hugo Aguilianu. Il est vrai qu’il paraît naturel d’imaginer que le contexte dans lequel évolue l’organisme l’affecte. “Les molécules ne sont pas éternelles, il y a des accidents, des radiations, des stress, elles peuvent rencontrer d’autres molécules qui les déstabilisent, se déforment... Faute de pouvoir se réparer, les organismes se détériorent, c’est inévitable”, décrit Maël Lemoine. 

Et en effet, les chercheurs pointent deux mécanismes chez l’humain qui sont assimilables à de l’usure : avec l’âge, les cellules perdent leur capacité à se diviser et créent de l’inflammation – on parle de cellules sénescentes, lesquelles s’accumulent. Le phénomène est bien établi, il a été mis en évidence dès les années 1960 par les biologiste et généticien américains Leonard Hayflick et Paul Moorhead. Et c’est à la même époque que l’on a découvert que les cellules souches, ces cellules immatures qui en temps normal peuvent se transformer et se spécialiser, se divisent moins bien au fur et à mesure de notre vieillissement. Elles ne peuvent donc plus renouveler les tissus.

Rien ne nous dit que le vieillissement conduise à la mort de manière automatique. Il est plus raisonnable de dissocier les deux

Sauf qu’on ne meurt pas seulement d’usure. Depuis des décennies, les scientifiques constatent en effet que ce funeste tic-tac n’est pas une fatalité. En particulier chez les animaux qui vivent très longtemps. “Toute une série d’expériences chez l’animal suggèrent fortement que le phénomène du vieillissement, ce n’est pas seulement de l’usure”, appuie Hugo Aguilianu. Chez l’hydre par exemple, un minuscule polype d’eau douce, aucune dégradation n’est visible : en laboratoire, son risque de mourir est tellement faible que des biologistes ont estimé en 2014 qu’elle pourrait vivre plus de 1 400 ans. 

Le cas du killifish

Chez la souris, cette usure peut être modulée : en réduisant les apports caloriques, on prolonge sa durée de vie de 25 à 40 %. Jusqu’à 50 % même chez le ver nématode Caenorhabditis elegans... Plusieurs études montrent aussi qu’en modifiant des gènes spécifiques, il est possible d’accélérer ou de ralentir le vieillissement, et donc d’avancer ou de reculer la mort de manière significative. L’avancée progressive vers le trépas n’est donc pas irrémédiablement liée au temps. “S’il s’agissait juste d’usure, en bidouillant tous ces gènes, on parviendrait à la marge à faire que l’organisme supporte mieux cette usure. Mais on n’aurait pas de changements de cette ampleur, affirme Hugo Aguilianu. Cela suggère fortement que des mécanismes actifs affectent le vieillissement”… et conduisent in fine à la mort.

D’où une deuxième hypothèse : celle de la mort programmée. Le phénomène existe dans la nature, comme chez l’african turquoise killifish, un petit poisson originaire d’Afrique de l’Est. Il vit toujours moins de 6 mois, car les étangs qu’il habite pendant la saison humide sont asséchés le reste de l’année. Sauf que, même placé en aquarium avec de l’eau en permanence, il meurt toujours au bout de six mois. Comme si un programme impossible à inverser s’enclenchait. Chez Caenorhabditis elegans, un programme de mort semble aussi se mettre en route, en situation de surpopulation cette fois, comme un processus altruiste, pour laisser la place aux autres : “Des pulses de calcium se produisent dans l’intestin, des vagues de nécrose, tout explose”, décrit Éric Gilson.

Théorie du corps jetable

Et chez l’humain ? Si programme il y a, il est moins évident à décoder. Aucune voie de signalisation biologique n’a été mise en évidence, qui ressemblerait au déclenchement de la mort. “Il existe un consensus parmi les biologistes pour dire que le vieillissement n’est pas programmé et, par conséquent, la mort non plus, tranche Maël Lemoine. Notre espèce n’a pas été sélectionnée pour vieillir à partir d’un âge donné, mais pour vivre et se reproduire jusqu’à cet âge au moins – sans aucune garantie génétique sur ce qui se produit après.” C’est la théorie du corps jetable : “L’idée finalement qu’on est un sac à gamètes et qu’une fois qu’on les a donnés, on ne sert plus à grand-chose”, résume Éric Gilson. 

La sélection s’exerçant sur des individus qui se reproduisent, des gènes auraient ainsi été sélectionnés au cours de l’évolution, avec un double effet précoce et tardif – bénéfiques à un jeune âge pour favoriser la reproduction, mais délétères à un âge tardif. “Tous ces gènes donnent un avantage quand l’organisme est jeune, mais accélèrent le vieillissement ou y contribuent dans la deuxième partie de la vie, résume Vincent Géli, directeur adjoint du Centre de recherche en cancérologie de Marseille. Ce sont deux facettes d’un même processus.” à cela s’ajouteraient les effets de l’environnement : le vieillissement serait ralenti ou accéléré selon les conditions de vie de l’individu.

Juste être là…

Mais cette théorie darwinienne a ses limites. “Tout cela part du principe qu’il ne pourrait pas y avoir de sélection génétique sur des individus qui ne se reproduisent pas. Or ça, c’est une hypothèse, prévient Éric Gilson. On a de plus en plus de raisons de penser que les forces évolutives qui forgent l’histoire de la vie des individus peuvent aussi être liées à des questions sociales, de sélection de groupe.” La ménopause par exemple : une femme ménopausée à 55 ans vit jusqu’à 85 ans en moyenne. “Vous avez donc 30 ans de vie où vous n’avez pas de fonction évolutive très claire, mais vous êtes là”, constate Hugo Aguilianu. 

Le phénomène s’observe aussi chez les orques, et une étude menée par Charli Grimes, éthologue à l’université d’Exeter, a démontré tout son intérêt évolutif : les femelles ménopausées protègent leurs fils adultes pour les aider à transmettre leurs gènes. Cette “hypothèse de la grand-mère” propose ainsi que le maintien du corps en vie après la période de reproduction aurait été sélectionné au cours de l’évolution chez certaines espèces – et donc la mort retardée – au profit de la survie des jeunes générations. “Si vous avez un intérêt écosystémique à vivre longtemps, vous allez sélectionner des gènes pour vivre longtemps”, récapitule Éric Gilson, notamment des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN. Un vieillissement sélectionné donc, à défaut d’une mort programmée.

Quant à savoir si l’un mène à l’autre… Ce vieillissement provoque-t-il la mort ? “Est-ce que ça existe, mourir de vieillesse ? interroge Éric Gilson. Le nématode semble mourir un peu comme ça, il s’éteint progressivement, son métabolisme ralentit, il bouge de moins en moins, jusqu’à ne plus bouger du tout. Mais ça reste assez mystérieux. La question reste ouverte pour l’espèce humaine.”

Arrive un moment où vous vieillissez jusqu’à ce que vous ne puissiez plus vieillir, car tout simplement vous n’en avez plus la force

Faute de pouvoir se concentrer sur un mécanisme biochimique ou génétique, les chercheurs se tournent vers l’étude plus globale du métabolisme. Un ralentissement progressif, jusqu’à s’éteindre complètement ? Ou alors des maladies repoussées en toute fin de vie sur une période très courte, vécues en accéléré ? C’est une nouvelle hypothèse, “la compression de la morbidité”, étayée par l’expérimentation animale : des souris dont la biologie du vieillissement est modifiée vivent plus longtemps en bonne santé que leurs congénères, mais concentrent en quelques semaines toutes les maladies qu’elles n’ont pas eues avant, puis meurent. 

Le cap des 105 ans ?

Aussi étonnant que cela paraisse, le lien entre vieillissement et mort est loin d’être trivial. “Rien ne nous dit que le vieillissement conduise à la mort de manière automatique, pense Éric Gilson. À mon sens, il est aujourd’hui plus raisonnable de dissocier les deux processus.” 

Un a priori vertigineux, conforté par de troublantes et polémiques observations de démographes : passé un âge avancé, il semblerait que le risque de mortalité n’augmente plus. Au-delà de 105 ans précisément, soutenait en 2018 la démographe Elisabetta Barbi dans la prestigieuse revue Science, après avoir mené une étude sur tous les habitants de l’Italie âgés de 105 ans et plus entre 2009 et 2015, soit 3 836 cas. À partir de cet âge, la probabilité de mourir reste constante, se stabilisant autour de 0,475. “Nos résultats contribuent au débat récemment ravivé sur l’existence d’une durée de vie maximale fixe pour les humains, en mettant en doute l’existence d’une quelconque limite”, écrivent la chercheuse et ses collaborateurs.

Vertigineux

“Arrive un moment où vous vieillissez jusqu’à ce que vous ne puissiez plus vieillir, car tout simplement vous n’en avez plus la force”, propose, non sans audace, Maël Lemoine, pour éclairer ces résultats contre-intuitifs. Si le vieillissement est le résultat de l’activation de voies métaboliques, de réactions chimiques… alors il faut de l’énergie, de la vitalité, pour vieillir. Or, plus le vieillissement puise dans cette vitalité, plus celle-ci diminue. “Un certain nombre de chercheurs, dont je fais partie, prennent aujourd’hui au sérieux l’hypothèse selon laquelle le vieillissement pourrait être un phénomène palier. Vous vieillissez pendant une certaine période de votre vie, puis passé cette période, vous êtes bien sûr beaucoup plus vulnérable, mais votre risque de mortalité arrête d’augmenter, car vous arrêtez de vieillir.”

Le mystère de la mort naturelle n’est pas près d’être résolu. Il s’ouvre tout juste, jusqu’au vertige.